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CDK4/6抑制剂辅助强化治疗时代，重拾ALND能否平衡获益（辅助强化）与风险（腋窝手术）？SENOMAC研究再分析剖文揭晓！
近年，monarchE研究和NATALEE研究已证实，CDK4/6抑制剂辅助治疗显著改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期 (iDFS) [1,2]，并且截至2024年9月两种治疗方案均已获得FDA批准[3,4]，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的价值获得确证！两项研究对于淋巴结阳性（N+）患者入组标准不同，其中NATALEE研究纳入Ⅱ-Ⅲ期HR+乳腺癌患者，包括所有的淋巴结阳性（N+）患者且N+数量无额外规定，以及部分N0患者。monarchE研究纳入的T<5cm、组织学分级G1-2患者，需行腋窝淋巴结清扫手术（ALND）进一步明确为腋窝淋巴结状态（pN2-3）后，方可施行阿贝西利辅助治疗。
与此同时，SENOMAC研究于2024年4月登陆NEJM，证实SLN低负荷乳腺癌患者接受ALND并不能改善生存预后，且增加手臂功能障碍、淋巴水肿等附加伤害，该研究结果为SLN低负荷乳腺癌患者豁免ALND提供强有力的证据[5]，腋窝手术减法已成大势！
由此，再度掀起探讨热潮——辅助治疗加法与腋窝手术减法之间的矛盾微妙关系是否有解，即重拾ALND识别CDK4/6i辅助治疗适用人群带来的潜在生存获益，能否抵消患者面临的风险？SENOMAC研究于LANCET ONCOL再度发文剖析[6]。
评估行ALND明确pN2-3状态作为阿贝西利辅助治疗指征的潜在获益和风险。
SENOMAC研究事后分析纳入未经新辅助治疗的临床淋巴结阴性（cN0）、T1-2（T≤5cm）、G1-2，同时伴1-2枚SLN阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，如明确诊断为4枚或4枚以上腋窝淋巴结阳性（pN2-3，monarchE研究队列1）后可接受阿贝西利辅助治疗。旨在评估接受2年阿贝西利辅助治疗，5年内每避免1次复发事件（即侵袭性无病生存事件，iDFS），会使多少患者在ALND术后1年经历严重/非常严重的手臂身体功能障碍。
总计1705例患者符合方案标准，被随机分配到cALND组（ALND）或仅前哨淋巴结活检组（SLNB only），47%的患者行ALND，53%的患者仅行SLNB。中位随访45.2个月，cALND组 vs SLNB组报告严重/非常严重的手臂功能障碍的患者比例分别为13% vs 4%（P<0.0001）；阿贝西利辅助治疗能够使五年内每13人中的1人避免复发或死亡（monarchE队列1结果），结果显示，相比仅行SLNB，腋窝淋巴结清扫能够帮助多识别12%的4枚及4枚以上腋窝淋巴结阳性患者，因此如要接受阿贝西利辅助治疗，需要额外做104例ALND手术（8例患者需要ALND去确认1例可能符合monarchE入组标准的患者，13*8=104例），但是这将导致9例患者发生严重或非常严重的手臂功能障碍（104/11=9例），13例患者出现淋巴水肿，17例患者需要治疗淋巴水肿。
ALND作为识别阿贝西利辅助治疗潜在适应症人群的方式，会使患者面临较大的手臂并发症风险，权衡获益与风险后，不鼓励为此目的而进行ALND。
背景参考
既往，腋窝淋巴结清扫术是腋窝淋巴结分期的标准治疗方法。直到20世纪90年代中期，前哨淋巴结（SLN）活检逐渐取代腋窝淋巴结清扫术（ALND）用于临床淋巴结阴性（cN0）患者，在全球范围内成为标准治疗。ACOSOG Z0011（1999—2004）及AMAROS（2001—2010）等多项研究结果证实，对于患有cN0且SLN转移的乳腺癌患者，接受保乳手术并豁免ALND不影响总生存期，并可显著降低患侧上肢淋巴水肿的发生率，因此在该部分人群中ALND已逐渐被SLNB取代。但研究设计的局限性拖慢了豁免ALND的广泛采纳[7,8]。直至2024年4月，SENOMAC研究在NEJM发布[5]，夯实cN0且1-2枚SLN阳性乳腺癌患者应豁免腋窝淋巴结清扫！同期配发评论：丧钟为腋窝清扫而鸣[9]！如今，ALND的适应症范围已大幅度缩减，这对于乳腺癌幸存者而言至关重要，当乳腺癌患者生存率大幅提高的同时，需更加关注患者生活质量，应权衡癌症治疗的潜在获益与对身体功能的不良影响。
SENOMAC研究介绍：是一项国际性、随机、非劣效性Ⅲ期研究，其结果再次论证了对于cN0和SLN转移（cN0、T1-T3期且有1-2枚SLN阳性）的乳腺癌患者，豁免ALND（仅SLNB）与行ALND的5年无复发生存率（RFS）具有非劣效性（89.7% vs 88.7%；HR 0.89，95% CI: 0.66-1.19，P<0.001），其中大部分患者接受了LN放疗。
【What KUN Says】肿瘤瞭望特邀广东省人民医院王坤教授团队点评，谈谈SENOMAC研究以上研究结果对于临床实践的启示：
肿瘤瞭望：在中国临床实践中，能够豁免ALND仅做SLN活检的人群特征和比例如何？请您分享广东省人民医院乳腺肿瘤科的相关经验？
目前，ALND的适用范围已经大幅度缩小。（1）已有明确证据支持在以下人群中豁免ALND：对于肿瘤较小 (T<2 cm) 且触诊和超声检查无异常的患者，可以豁免任何腋窝手术；对于cN0且SLN活检发现≤2个阳性淋巴结的患者，也可豁免ALND；对于新辅助化疗后淋巴结中未发现残留肿瘤细胞的患者，也可豁免ALND。（2）几项研究正在评估腋窝放疗能否为临床淋巴结阳性（cN+）的乳腺癌患者或新辅助化疗后有残留淋巴结疾病的患者提供与ALND相似的生存结局。在研究结果报道之前，ALND仍适用于这部分患者[10]。美国国家癌症数据库调研显示（n=271,689），cN0患者接受SLNB（有或无后续ALND）的比例为90%，行ALND的比例为10%[11]。
我中心前期发表的前瞻性、随机对照、3期临床UltraCars研究，比较了术中超声辅助纳米碳示踪与双示踪方法在早期乳腺癌前哨淋巴结活检中的可行性。在新辅助治疗后的亚组中，初始cN1的患者比例分别为66.7%和58.1%，新辅后的前哨淋巴结阳性率分别为42.4%和38.5%；也就是说，通过术中超声辅助技术，降低了新辅助后术中寻找染色淋巴结的难度，突破了双示踪才能获得较高检出率和较低假阴性率的临床瓶颈，让约60%的患者在新辅助治疗后免于腋窝淋巴结清扫[12]。
此外，我们中心开发并验证了一种多因素人工智能（AI）模型，以辅助乳腺癌新辅助化疗后的腋窝淋巴结手术。研究通过提取新辅助化疗前后 MRI 图像中的时间动态影像组学特征，构建了多时序的人工智能模型，其在检测腋窝淋巴结转移方面表现出色，训练集队列、外部验证队列和前瞻性队列中的曲线下面积（AUC）分别为 0.958、0.881 和 0.882。研究还发现，AI辅助手术可显著降低前哨淋巴结活检手术的假阴性率（将常规前哨淋巴结活检术的14.88%降至4.13%）。该研究表明，AI辅助手术是评估腋窝淋巴结对NAC反应的有效工具，可减少不必要的腋窝淋巴结清扫手术[13]。
肿瘤瞭望：对于新辅助后的cN1患者，术后病理如残留低负荷SLN（如残留ITCs或微转移），是否有机会豁免ALND？请您分享本团队在该方面的临床研究或者实践经验指导。
目前，对于 NACT 后有残留淋巴结的患者，仍然推荐ALND。但是，越来越多的研究基于残留淋巴结类型，探讨豁免ALND的可行性。2023年SABCS报道的一项国际多中心回顾性研究发现，孤立性肿瘤细胞（ITC）患者接受ALND较豁免ALND的患者腋窝复发率及任何其他肿瘤学结果相当，提示我们在该类人群中豁免ALND似乎具有可行性。在残留淋巴结微转移的患者中，60%的患者可发现额外的阳性淋巴结，多项RCT研究正在评估腋窝放疗取代ALND的可行性[10]。
在我们的临床实践中，对于新辅助后有残留淋巴结的患者，无论ITC还是微转移，接受ALND仍是标准治疗。我们也期待后续更多的研究证据，让更多患者免于ALND。
肿瘤瞭望：结合本次SENOMAC研究的post-hoc，对于luminal型乳腺癌患者不鼓励为了CDK4/6i辅助强化治疗而过度进行腋窝清扫，从外科视角您如何平衡腋窝手术降阶梯的同时辅助治疗做加法的关系？
CDK4/6i辅助强化治疗（如阿贝西利）显著改善高危luminal型乳腺癌患者iDFS，已成为标准方案，所谓升阶梯治疗。同样，在不影响肿瘤学结果的情况下，SLNB避免了ALND手术相关上肢功能障碍、淋巴结水肿等不良事件，1-2枚SLN阳性患者豁免ALND逐渐成为腋窝标准处理模式，所谓降阶梯治疗[14]。在豁免ALND成为主流趋势的情况下，如何权衡为了CDK4/6i辅助治疗（如阿贝西利）而进行腋窝清扫的潜在获益和风险？SENOMAC研究事后分析为我们提供了明确答案，尽管患者接受阿贝西利辅助治疗可以使13个人中的1人在5年内复发，但代价是需要多做104例ALND手术，而这将 造成9例患者发生严重或非常严重的手臂功能障碍，患者获益可能小于风险；此外，原文作者也提及对于从CDK4/6i辅助治疗中获益有限的患者也应尽量避免ALND（monarchE研究亚组分析显示，≥65岁、ⅡB期和组织学G1级患者iDFS无显著获益）[6]。因此不鼓励为了确认符合CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）辅助强化治疗适应症而过度进行ALND。那是否意味着这部分患者需要放弃辅助强化治疗？当然不是。NATALEE研究入组所有淋巴结阳性患者，而对淋巴结阳性数量未作要求，2024年ESMO NATALEE研究4年Landmark分析结果显示，瑞波西利+ET辅助强化治疗较仅ET显著提升淋巴结阳性（N1-3）患者的4年iDFS率（88.0% vs 83.0%；HR 0.731, 95% CI: 0.617-0.866）[2,15]。
乳腺癌手术降阶梯势不可挡，豁免 ALND可改善幸存者生活质量并减少对患者身体功能的不良影响。与此同时，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗在HR+早期乳腺癌患者中的价值日益凸显，可显著降低患者复发风险。在腋窝手术减法趋势下，重拾ALND能否平衡辅助强化治疗获益与腋窝手术风险？SENOMAC研究再分析提示我们应权衡利弊：为了识别辅助强化治疗潜在获益人群而进行ALND，会使患者面临更大的手臂并发症风险，因此不鼓励为此目的而行ALND。而NATALEE研究中对于此前是否要做ALND确认腋窝淋巴结状态并未做强制要求，SLNB也是可选方式之一，因此更加顺应外科腋窝手术减法趋势，为早期乳腺癌患者的辅助强化治疗提供一种选择，从而达到手术减法与辅助加法的微妙平衡。
广东省人民医院肿瘤医院副院长
博士研究生导师
CSCO和CBCS乳腺癌专委会常委
2019年国之名医获得者
2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南
2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者
广东省人民医院乳腺肿瘤科副主任医师，教学主任，硕士生导师
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 副主任委员，秘书
1. Rastogi P,et al. J Clin Oncol . 2024 Mar 20;42(9):987-993.
2. Slamon D, et al. N Engl J Med . 2024 Mar 21;390(12)1080-1091.
3. https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ribociclib-aromatase-inhibitor-and-ribociclib-and-letrozole-co-pack-early-high-risk-0
4. https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-endocrine-therapy-early-breast-cancer
5. de Boniface J, et al. N Engl J Med . 2024 Apr 4;390(13):1163-1175.
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9. McGuire KP. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1231-1232.
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